一、背景介紹

以“大腦"為代表的神經(jīng)系統(tǒng)是生物體最復(fù)雜、精密的器官和系統(tǒng)，是人類(lèi)歷經(jīng)千萬(wàn)年持續(xù)自然進(jìn)化和篩選而獲得的高效率、低功耗的“處理器+存儲(chǔ)器"，這無(wú)疑是人工智能模仿的最佳模型。對(duì)大腦的研究已成為二十一世紀(jì)的重要科學(xué)問(wèn)題之一，但人類(lèi)對(duì)于大腦的認(rèn)知還處于初步探索階段，認(rèn)識(shí)大腦并與之進(jìn)行交互已成為腦研究的重要目的，使用儀器和設(shè)備對(duì)包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)情況進(jìn)行調(diào)節(jié)和記錄是研究中的一個(gè)關(guān)鍵任務(wù)。在過(guò)去的幾十年內(nèi)，人們已陸續(xù)開(kāi)發(fā)出許多有效的方案來(lái)執(zhí)行這一任務(wù)，例如光遺傳方法的提出使得對(duì)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行高空間分辨率的激活或抑制成為了可能；熒光記錄方案實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行特異性的記錄。此外在硬件設(shè)備的發(fā)展中，猶他電極以及密歇根電極陣列等為大規(guī)模的神經(jīng)元活動(dòng)記錄提供了支持。

傳統(tǒng)的利用光學(xué)刺激或光學(xué)記錄的方案中，大家常用光纖作為光信號(hào)傳輸?shù)拿浇椋@樣做的優(yōu)勢(shì)在于光纖的設(shè)計(jì)和制造已經(jīng)具有成熟的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈，利用光纖可以方便、高效地傳遞大功率的光信號(hào)。但由于光纖本身需要空間，并且在做生物社交研究等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)常會(huì)遇到光纖纏繞等問(wèn)題，使得大家對(duì)微創(chuàng)的無(wú)線器件有了期待。隨著微電子學(xué)和光電子學(xué)進(jìn)入“后摩爾時(shí)代"，高性能的光電信息器件與生物系統(tǒng)進(jìn)行集成逐漸成為一個(gè)重要的發(fā)展方向，這也為上述問(wèn)題提供了一個(gè)解決方案。將尺度在百微米級(jí)別的小型化發(fā)光二極管或者光電探測(cè)器集成在薄膜襯底上并將整體加工成特定的形狀可以制作出應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究的可植入式調(diào)節(jié)或記錄裝置，在很大程度上提升研究的效率。

下面將著重介紹課題組近幾年的代表性研究工作，重點(diǎn)闡述光電二極管與神經(jīng)元之間的相互作用機(jī)制，以及新型半導(dǎo)體器件與生物神經(jīng)系統(tǒng)融合的技術(shù)與方案，探索其在無(wú)線神經(jīng)調(diào)控與傳感前沿領(lǐng)域的應(yīng)用。

二、重要技術(shù)及應(yīng)用

1. 基于雙色LED探針的雙向光遺傳學(xué)調(diào)控技術(shù)

光遺傳學(xué)是一種結(jié)合了光學(xué)技術(shù)和遺傳學(xué)基因技術(shù)的新型交叉技術(shù)，通過(guò)在靶細(xì)胞或靶器官上表達(dá)光敏離子通道蛋白，獲得用相應(yīng)波長(zhǎng)的光激活光敏離子通道的功能，實(shí)現(xiàn)借助光學(xué)手段對(duì)細(xì)胞、組織、器官以及動(dòng)物神經(jīng)組織進(jìn)行精確調(diào)控。

用對(duì)波長(zhǎng)敏感差異性較大的兩種光敏蛋白在靶細(xì)胞或靶器官上進(jìn)行表達(dá)，并且這兩種蛋白被光激活后會(huì)分別激活細(xì)胞膜上陽(yáng)離子和陰離子通道，就可通過(guò)光照引起神經(jīng)元細(xì)胞的去極化或超極化。針對(duì)同一神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)ChrimsonR和stGtACR2這兩種光敏蛋白的組合，它們分別僅能被藍(lán)光（470 nm）和紅光（625 nm）激發(fā)，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化和超極化如圖1(a)所示。為了對(duì)其提供高精準(zhǔn)的光激發(fā)工具，設(shè)計(jì)出堆疊式無(wú)線雙色微型薄膜式LED光源，可在同一大腦區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生紅色和藍(lán)色的雙光照射，實(shí)現(xiàn)雙向光遺傳刺激，如圖1(b)所示。將雙色LED微探針交替發(fā)射紅光和藍(lán)光對(duì)表達(dá)ChrimsonR和stGtACR2的神經(jīng)元進(jìn)行光遺傳學(xué)調(diào)控，用電生理裝置記錄下的結(jié)構(gòu)可以清楚地看到調(diào)控的結(jié)果，如圖1(c)所示。該探針由微納加工工藝制造，在柔性襯底上采用一體化堆疊結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，具有良好的生物相容性，在無(wú)線電路的支持下，可以對(duì)小鼠的多巴胺濃度相關(guān)的獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制等研究提供有力的工具。

圖1 用無(wú)線控制的雙色微型LED探針針對(duì)同一腦區(qū)進(jìn)行雙向光遺傳學(xué)調(diào)控。(a) 兩種光敏蛋白被激活，導(dǎo)致細(xì)胞膜處于去極化或超極化狀態(tài)；(b) 探針植入小鼠目標(biāo)腦區(qū)進(jìn)行雙色神經(jīng)激活-抑制調(diào)控；紅光LED的開(kāi)啟打開(kāi)陽(yáng)離子通道ChrimsonR，使細(xì)胞去極化；藍(lán)光LED的開(kāi)啟打開(kāi)陰離子通道stGtACR2，使細(xì)胞超極化；(c) 紅光和藍(lán)光交替發(fā)光進(jìn)行激活和抑制時(shí)細(xì)胞活動(dòng)的電生理記錄

2. 基于硅基二極管薄膜的無(wú)線光電神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

隨著基因編碼技術(shù)的發(fā)展，以光遺傳學(xué)為代表的精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控手段引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。然而，使用細(xì)胞靶向基因修飾不可避免地阻礙了光遺傳學(xué)的直接臨床應(yīng)用。近年來(lái)，研究者們紛紛著眼于對(duì)光學(xué)介導(dǎo)的物理方式的探索。而作為常見(jiàn)的半導(dǎo)體硅基薄膜器件，通過(guò)將硼和磷離子分別注入到n型和p型絕緣體頂上硅(SOI)晶片中，可形成不同結(jié)類(lèi)型（p+n和n+p）的柔性硅二極管薄膜。相比于電學(xué)刺激細(xì)胞膜電位的單向調(diào)控方法，這種硅膜的制備可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)的需要選擇通過(guò)重?fù)诫s形成p+n和n+p硅基二極管，實(shí)現(xiàn)可選擇、可設(shè)置的雙向調(diào)控，如圖2(a)所示。

當(dāng)光照在p+n硅基二極管上時(shí)，二極管與細(xì)胞膜貼合的輕摻雜表面處聚集正離子，導(dǎo)致細(xì)胞膜處于去極化狀態(tài)，如圖2(b)所示，在原本靜息的情況下經(jīng)過(guò)光照調(diào)控后出現(xiàn)了動(dòng)作電位，如圖2(c)所示。與之相反，當(dāng)光照在n+p硅基二極管上時(shí)，細(xì)胞膜則會(huì)處于超極化狀態(tài)，在光照的時(shí)間段內(nèi)動(dòng)作電位被抑制。相比于傳統(tǒng)的電刺激方法，這種光電神經(jīng)調(diào)控技術(shù)具有更高的空間分辨率，同時(shí)又避免了基因修飾的問(wèn)題，顯示了在醫(yī)療上的應(yīng)用前景。

圖2 用于神經(jīng)活動(dòng)光電激活或抑制的薄膜硅二極管。(a)光照下p+n和n+p型硅膜二極管產(chǎn)生不同極性的電信號(hào)；(b)這些電信號(hào)可調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位的去極化（上）和超極化（下）；(c) p+n和n+p型硅膜產(chǎn)生的光電信號(hào)激活和抑制神經(jīng)元活動(dòng)

3. 基于微型光電器件的植入式熒光檢測(cè)探針

隨著生物光學(xué)標(biāo)記技術(shù)的進(jìn)步，特別是隨著基因編碼的熒光指示劑的發(fā)展，熒光計(jì)也被用于與生物體相結(jié)合，在活體動(dòng)物腦組織中通過(guò)檢測(cè)由于鈣離子濃度、電勢(shì)變化等引起的熒光蛋白發(fā)光強(qiáng)度的變化，從而監(jiān)測(cè)動(dòng)物的神經(jīng)活動(dòng)。

在前期植入式光源微探針的研究基礎(chǔ)上，更多薄膜微尺寸的半導(dǎo)體器件和光學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步集成至柔性探針上，獲得組織內(nèi)部光源的傳遞、熒光信號(hào)提取和光電信號(hào)的轉(zhuǎn)換等功能，如圖3(a)所示。將柔性探針植入到需要進(jìn)行熒光信號(hào)探測(cè)的部位，利用藍(lán)光LED發(fā)出的光激發(fā)生物體表達(dá)出的鈣熒光蛋白，通過(guò)濾光設(shè)計(jì)過(guò)濾多余的激發(fā)光而選擇性的通過(guò)熒光蛋白的熒光信號(hào)，最終借助光電探測(cè)器實(shí)現(xiàn)光電轉(zhuǎn)換后電信號(hào)的輸出，如圖3(b)和3(c)所示。

圖3 用于深部腦區(qū)鈣熒光信號(hào)無(wú)線監(jiān)測(cè)的植入式光電探針。(a) 在柔性襯底上集成InGaN微型LED以及GaAs光電探測(cè)器的無(wú)線植入式熒光檢測(cè)探針結(jié)構(gòu)示意圖，其中的薄膜濾光片涂層用于波長(zhǎng)選擇性透過(guò)；(b) 鈣離子熒光檢測(cè)探針的概念圖；(c) 實(shí)驗(yàn)中無(wú)線設(shè)備記錄到小鼠電刺激前后鈣熒光信號(hào)熱力圖（上），在時(shí)間軸上與平均值（用曲線表示）±標(biāo)準(zhǔn)差（曲線附近的陰影）（下）對(duì)齊

4. 基于光電二極管的無(wú)線光學(xué)生物傳感

基于半導(dǎo)體光電器件二極管的不同狀態(tài)，可具備光學(xué)能量采集（光伏效應(yīng)）、電學(xué)信號(hào)放大（二極管的特性）、光學(xué)信號(hào)傳輸（通過(guò)光致發(fā)光）不同屬性和功能。借助高性能半導(dǎo)體光電器件的光子回收效應(yīng)，可以在內(nèi)部實(shí)現(xiàn)“光子"與“電子"之間相互轉(zhuǎn)換，同時(shí)獲得上述三種狀態(tài)的一體化功能。進(jìn)一步，將生物信號(hào)作為變量因素引入至高性能半導(dǎo)體光電器件的“光電–電光"轉(zhuǎn)換過(guò)程中，可實(shí)現(xiàn)單一器件結(jié)構(gòu)對(duì)生物信號(hào)的無(wú)線化傳感的新設(shè)計(jì)。

光子回收（Photon Recycling，PR）的原理是發(fā)光二極管的光致發(fā)光強(qiáng)度隨外接電阻阻值的增大而增強(qiáng)，由此可設(shè)計(jì)出光學(xué)測(cè)量皮膚電導(dǎo)率的器件，如圖4所示。其中激發(fā)狀態(tài)下光電二極管器件的外接電路負(fù)載電阻（R）影響了二極管的內(nèi)置電位，從而調(diào)制其光致發(fā)光的強(qiáng)度，于是通過(guò)器件的發(fā)光情況就可以知道皮膚的電阻狀態(tài)。在之后的研究中，可引入神經(jīng)組織的生理信息（電生理信號(hào)、電阻信號(hào)、電化學(xué)信號(hào)、離子濃度信號(hào)等）變量因素，這些因素可影響器件結(jié)構(gòu)中載流子輻射復(fù)合的轉(zhuǎn)換比例，最終將兩者的相互作用過(guò)程呈現(xiàn)在發(fā)光強(qiáng)度的變化上，從而可以獲得性能優(yōu)異、低創(chuàng)傷、高生物親和性的新型機(jī)理與結(jié)構(gòu)的診療工具。

圖5 基于半導(dǎo)體二極管的生物光學(xué)傳感器。(a) 附著在人體皮膚上的微型薄膜紅光 LED 示意圖，用于基于其電導(dǎo)相關(guān)的光子回收效應(yīng)對(duì)生物電信號(hào)進(jìn)行無(wú)線光學(xué)傳感；(b) 皮膚電反應(yīng)的光電傳感示意圖；(c) 微型發(fā)光二極管（micro-LED）的光致發(fā)光效應(yīng)的顯微圖像，顯示受試者基礎(chǔ)和深呼吸條件下micro-LED展示的不同光致發(fā)光強(qiáng)度

三、未來(lái)展望

在未來(lái)，借助半導(dǎo)體光電器件具有能源供給、光學(xué)傳遞、信號(hào)放大、光電探測(cè)等一系列優(yōu)勢(shì)，深入探索光子、電子信號(hào)與神經(jīng)元及群體的相互作用過(guò)程，為神經(jīng)調(diào)控和檢測(cè)提供精準(zhǔn)的工具和手段。開(kāi)發(fā)新型光電子器件與異質(zhì)襯底的集成技術(shù)，為生物傳感、醫(yī)學(xué)診斷、疾病治療等應(yīng)用提供有效的工具支持，特別是為神經(jīng)科學(xué)的研究和新一代腦機(jī)接口技術(shù)的發(fā)展提供了新思路。

參考文獻(xiàn)： 中國(guó)光學(xué)期刊網(wǎng)

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